我的办公桌上堆满了纸质 CRF、活页夹和 Excel 清单。 我只有一个用于临床价值的数据库，而且很少使用元数据——如果有的话。 外部数据通常从实验室列表中输入 CRF，并且通常只捕获基本数据。 在复杂的研究中，我们经常为每位患者准备 3-5 个 CRF 表格。
当然，这些方法容易出错、速度慢、成本高且劳动强度大。 从患者就诊到数据录入的时间通常为 3-12 个月。 我记得经常追着中心工作人员填写纸质 CRF 页面，查询需要很长时间才能解决。 手写是出了名的难以破译，你经常不得不“解释”所写的内容。
在当时的数据经理负责构建数据库，通常在“自学成才的技术人员”的帮助下，流程、方法、变量或工具几乎没有标准化。 数据管理团队随着项目的大小而变化，当数据库锁库迫在眉睫时，团队可以快速扩展来自其他项目的新的、知识较少的团队成员。 数据经理负责数据录入、人员和团队的整体管理，保证所有CRF页面的双重数据录入是标准的。 即使在相对较小型的研究中，也可以将相当多的人分配到一个项目中。 我进行过的最大的研究是一项包含 15,000 名患者的心血管研究，在数据库锁定前的最后 6 个月内，最多时大约有 15 名数据管理人员参与。
虽然我们有相对简单的工具，但我们在某个阶段发现了一个欺诈案例。 我们会遇到一个有假冒患者的网站。 即使最终目标是挽救患者的生命，科学中也可能存在欺诈，这让我大开眼界。
数据管理团队通常由负责管理一个或多个数据输入组的首席数据经理组成，他们可能来自不同的学科。 一些数据管理员曾经是护士、统计学家，还有一些拥有计算机科学学位。
在此期间，数据经理往往很晚进入流程。 他们“只”需要处理数据。 他们没有或很少参与方案或 CRF 的创建。 在 1997 年引入 GCP 之前，监管要求很少，当时统一要求突然变得更加标准，尤其是在当时较大的临床研究地区，如美国、欧洲和日本。
在这个阶段，CRFs 仍然是基础的，不会太复杂。当时互联网很年轻，每个浏览器都有其独特的特性。 互联网连接速度很慢，计算机配置很低，这使得进行研究在最好的情况下也会是复杂的。 我们经常需要培训中心工作人员的基本计算机技能。 数据处理器效率低下，当连接中断时，您必须重新启动整个连接过程。 大多数正在使用的数据输入系统仍在模仿纸质流程，而不是利用电子系统使之成为可能的新的和改进的功能和流程。 该过程仍然笨重且耗时，并且通过计算机进行数据输入的中心工作人员不欣赏它提供的优势，因为其他中心仍然主要使用基于纸张的过程。 通常情况下，浏览器无法与现有的 EDC 系统配合使用，操作系统需要更新。
在此期间，出现了第一批电子 ePRO。 您必须单独下载数据，或者下载到您的计算机桌面上以便将数据传输到数据管理器，或者您必须将其直接上传到 EDC 系统中。 影像变得越来越流行，硬盘驱动器通过快递从中心发送到中央阅读器。 如果您的试验需要读取 ECG，则该过程是手动的，并且使用相对简单的工具来测量不同的波形并将数据记录到 EDC 系统中。
新系统开始出现，例如临床试验管理系统 (CTMS)，并提供了对监查和项目管理的操作方面的更多控制。 但是，CRF 数据库和 CTMS 之间没有链接，因此需要进行大量额外的工作来控制和同步数据库。 如果您需要运行与上述纸质试验类似的试验，工具和流程只需要一个更小的数据管理团队。 与 10 到 15 名数据管理员不同，少数数据管理员和数据录入人员通常就足够了。
当第一个外部随机化系统出现时，需要一部电话来获取随机化编号，并通过电话手动输入研究药物、中心和入组编号以及其他与研究相关的因素。
随着时间的推移，电子工具的使用增加了。 试验变得更加复杂，数据管理更早地参与了项目。 数据经理必须在项目开始之前准备好数据库和流程，而添加电子工具通常会导致项目进度的延误。 结果是项目通常在最初估计的上线日期之前还没有准备好。 对中心的培训是必不可少的，在研究者会议上，很多时间都用于培训团队使用新的流程和工具。
1997 年，新的 21 CFR 第 11 部分指南发布，其中包括对稽查轨迹和电子签名的要求。 当时，很少有系统能够满足这些新要求。 FDA 不得不撤回该法规一段时间，然后又恢复它，因为我们行业还没有准备好。 当然，如今，电子签名和稽查轨迹之类的东西在任何计算机化系统中都是标准的——不仅在临床试验领域。
尽管临床试验管理系统的到来和试验主文件系统的可用性，但是当时行业并没有大量采用。 它们是非常昂贵的系统，只有大公司才能对它们进行投资。
从 2000 年代初到 COVID-19 大流行之前的大约六年，系统发展迅速，临床试验变得更加用户友好。 从一个系统到下一个系统的集成数据交换开始生效。 数据交换越来越频繁地实时发生。 您不再需要等到研究结束才能获得所需的数据。 临床试验变得越来越复杂，早期的简单研究设计不那么常见。 引入了复杂的研究设计，例如自适应试验、伞式和篮式设计。
由于改进的技术，数据格式的标准化以及更好的互联网，您现在可以在基于风险的监查等报告工具中更了解数据。 临床试验管理系统 (CTMS) 开始与 EDC 系统集成。 最后，电子试验文件管理系统 (eTMF) 进入用户场景，成为定义和管理研究的所有文件的中央存储库，包括向法规当局提出的申请和研究生成的文件，例如研究报告和监查证据。
“可穿戴设备”是 2010 年代中期的流行词，我们开始探索它们可以为临床试验带来的价值，并设想它们是否可以更充分地将我们与研究数据库联系起来。 再一次，数据管理的角色开始发生变化，数据科学家发现自己越来越多地参与到临床试验过程中。
随着临床试验中的不同技术提供更好的集成并更好地连接我们，数据经理的新时代诞生了。 他们不仅会更多地参与临床试验和处理试验数据，而且更多地参与临床试验有关的元数据。
更先进的技术最终意味着数据经理是唯一有资格拥有数据控制权的人。 当然，这并不理想，因为它分散了关键任务的注意力：捕获过程、代码管理、检查和呈现数据、派生或计算，以及从临床试验中捕获元数据。
更多的技术往往会带来更多的挑战，现在甚至在试验开始之前还有更多工作要做。 虽然以前的试验是“后期工作量很重”，但现在它们是“前重的”。 需要更多准备工作才能开始研究。 数据经理在参与时不再提供服务或简单地处理纸质 CRF。数据管理现在是临床试验计划的重要组成部分。 决定哪些技术是相关的，以及对于流程的支持，还有谁需要什么格式的数据以及何时需要，现在是该角色的一项重要职能。
及时沟通对于每次试验所需的附加技术和调整流程也至关重要。
随着临床试验方法学的不断发展，我们都可以看到事情的发展方向，但没有人会想到它会发生得这么快。
当 COVID-19 来袭时，对临床试验产生了直接影响。 根据 WCG 知识库的数据，2020 年 7 月，开放招募的中心数量下降了 89%，新启动的研究下降了 50% 以上。 大流行对治疗领域的影响不同，但研究数量增加的唯一主要领域是传染病。 所有其他主要疾病领域都显著下降了。 Oracle 关于 Covid-19 经验的报告提出了临床试验延迟的主要原因：更长的入组时间 (49%)、方案修订 (45%，因为研究需要适应新情况) 和暂停研究 (41 %）。
在疫情之前，远程监查、线上访视、线上知情同意和直接向患者提供药物获得了一些更具前瞻性的公司的关注。 然而，大多数组织（无论是申办方还是供应商）都没有修复没有损坏的东西的计划。 尽管这些过程是耗时耗力且成本高的，但仍被广泛接受。
当中心访视突然变得不可能时，我们不得不依靠远程技术。 患者不能或不想去中心进行随访，突然之间，被认为是管理临床试验的一种有风险的新方法，也是显而易见的解决方案。
在正在进行的试验期间改变流程是困难的。 许多试验要么被取消，要么被大大推迟。 然而，在某些情况下，研究设计和目标已适应新的现实。
COVID-19 向我们展示了我们可以在需要时迅速做出改变。 我们不会回到以前的方式的原因包括：我们不能像过去那样频繁地前往这些中心，而且患者不想或不能前往这些中心（至少不像过去那样频繁）。 我们也不能忘记环境方面的因素。 这已经对我们能够和想要出行的方式产生了巨大的影响。
只要有可能，我们应该根据患者和中心的需求调整流程。 远程操作使我们所有人的试验更有效率。 我们所有人都接受线上访视，尽管我们已经厌倦了 Zoom，但我们必须问问自己，我们是否真的想像以前那样回到差旅之中。 某些流程只能在中心完成，但其他流程可以在家中进行管理，或者在离我们家更近的初级保健中心进行部分管理。
当然，挑战很多。 技术变化很快，有时很难决定使用我们可能只能用于特定试验的技术。
如今，研究设计通常很复杂，并且在许多情况下，流程是围绕特定项目设计的，而不是标准化或通用流程。 我们如何验证这一点？ 什么可以重复使用？ 患者是否准备好在家中使用设备，或者在旅行时随身携带？ 显然，直接向患者给药(DTP)具有积极的品质，但患者突然有责任跟踪自己的用药记录、使用诊断测试和管理数据采集——所有这些以前都是由医疗专业人员完成的。 我们如何确保合规？ 我们如何使某些程序以正确的方式进行？ 我确信这有时效果很好，并且许多步骤已经以可接受的方式执行，但是我们真的可以区分哪些是正确完成的吗？
商业模式也发生了变化。 从历史上看，CRO 的大部分收入来自临床运营，特别是在监查方面。 数据经理角色正在转变为承担更多责任的数据科学家角色。 跟踪数据、元数据，添加更先进的方法，如人工智能 (AI) 和机器学习 (ML) 流程，并与项目中更广泛的团队及时沟通，以更有效地进行临床试验并保持质量，是 新的现实。
临床试验正在使用更多的数据源，现在大多数数据来自外部或非 EDC 数据源。 数据整合和核对，以及我们审查数据的方式日益复杂，都促成了更具挑战性的试验时间表，例如研究启动时间表。 我相信我们需要彻底重新思考和简化数据流、流程和研究设计——以更好地管理外部数据提供者和来源。 该过程目前非常繁重，尽管这些工具通常可以灵活地适应不同的过程和与不同来源的集成，但该方案必须得到当局和 IRB 的批准。 即使是对研究方案的微小更改也可能需要很长时间才能实施。
数据格式、研究模块和治疗指南的标准化都极大地帮助了行业，使研究变得更容易，但由于更多数据的总体负担，我们似乎又回到了原点。根据塔夫茨大学的研究，研究的数据点数量增加了两倍多，对患者进行的手术数量增加了一倍多。更不用说已经研究了在疾病方面最容易实现的治疗方法，而更复杂的条件仍然存在。或者你现在有更多的终点和/或更复杂的终点来证明你的新药比市场上已有的更安全更有效。尽管去中心化临床试验的前景非常有希望和有趣，但我认为我们仍然陷入了同样的困境。临床试验执行起来很复杂，花费大量资金并且需要大量时间来进行。然而，回到旧的方式并不是一种选择。我们还有很多事情要做。
有哪些新技术可用于简化数据流？ 临床数据平台如何为关键利益相关者提供数据访问和审阅能力？
我们已经提到了许多新技术和流程以及它们是如何产生的。 我想强调一些更重要的：
线上知情同意
一种更加灵活和对患者友好的方式来告知研究参与者，以便他们更好地了解他们患有的疾病以及将要执行的程序。 如果研究发生变化，重新获得同意的过程也更加灵活。 不仅文本，图像和电影也可以用来帮助参与者。 测验可用于验证他们是否已理解。
视频随访
受试者和中心都受益于视频随访，因为患者不必经常去研究中心了。 受试者和中心可以使用自己的或配置好的设备相互通信，如果设备用于跟进合规性并从程序和调查表中捕获数据，则可以以方便的方式对受试者进行跟进。 消除不必要的出行使其效率更高。 使用 视频随访技术受到高度赞赏，它为所有中心和受试者提供了更大的灵活性，同时允许更多的受试者注册并继续参与临床试验。
直达患者 (DTP)
DTP 是指将研究药物/设备直接送到受试者的家中或办公室。 无需前往中心，药物直接交付给你。 当然，受试者必须能够按照说明正确储存药物或按时交付药物以进行正确给药。 您还可以将 DTP 与门诊护士随访结合起来，以检查流程和研究药物管理是否正确完成。 这显著增加了后勤流程的要求，因为它们通常旨在将药物运送到仓储和研究中心，因此也应该考虑到 DTP 增加了一个全新水平的复杂性这一事实。
研究样本管理
这种方法允许受试者来到他们熟悉的实验室和初级保健中心以提取血液，然后将其运送到中心实验室进行分析。 对于时间敏感的样品和/或需要制备的样品，需要考虑多种因素。 与 DTP 一样，这种方法增加了后勤流程的要求。
设备连接
为受试者提供测量依从性、疾病进展及其治疗的设备是很美妙的。 然而，有许多因素需要牢记，包括设备故障、电池状态和充电状态、不同地区的不同技术标准和文化差异（例如，日期格式、语言、电源插座变化等）。 这些因素中的每一个都可能带来挑战，但正确使用设备可以帮助研究获得以前无法获得的及时和高质量的数据。 设备可以让我们所有人更好地了解我们研究的疾病及其自然进展。
改进的报表
现代工具使我们能够更好地了解研究的进展方式，无论是在数据方面还是元数据方面。 元数据使我们能够更有效、更主动地进行研究。
自带设备 (BYOD)
智能手机的普及是一种全球现象。 即使在发展中国家，智能手机等现代设备也很容易获得。 受试者可以使用自己的设备自行完成更多工作。 这为临床试验增加了很大的灵活性，但也提出了需要考虑的新问题，例如连接性、测量标准化、带宽和结果的普遍性。 临床试验行业中的许多人不愿意使用 BYOD，但是，随着受试者越来越多地因不得不使用许多不同的设备而感到不便，这种情况可能需要改变。
所有这些实践和方法——从线上随访和去中心化的临床试验，到基于风险的监查和远程监查——都是五到十年前开始的“大转变”的一部分，并在过去两年中获得了显著的关注。 然而，要完全接受、嵌入并将这些方法扩展到临床试验中，将需要大量时间和更多资源。
从长远来看，研究受试者将希望，甚至可能需要对自己的数据、如何使用和共享数据进行更多控制。
随着高数据质量变得越来越重要——必须要问，什么会吸引现代数据经理？ 你将如何使你的公司更具吸引力？ 当然，这是一个重要的话题，我打算在以后的文章中讨论它。 同时，我亲爱的同事之一——Alan Yeomans 也与其他行业专家合著了一篇相关的文章，你可以在这里阅读。
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